神外前沿訊，近日，第十二屆北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科微創(chuàng)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論壇在京舉行（詳見會(huì)議紀(jì)要），國際知名腦膠質(zhì)瘤專家、杜克大學(xué)Preston Robert Tisch腦腫瘤中心Annick Desjardins教授受邀參會(huì)發(fā)表演講，并接受了“神外前沿-協(xié)和神經(jīng)腫瘤周刊”的專訪。
杜克大學(xué)Preston Robert Tisch腦腫瘤中心是全球知名的腦腫瘤研究機(jī)構(gòu)，在膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制及分子生物學(xué)特征、膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境、免疫治療等領(lǐng)域有著深入的研究。
Desjardins教授是目前Preston Robert Tisch腦腫瘤中心臨床研究方面的主要負(fù)責(zé)人，研究并開展了針對EGFRvIII的多肽疫苗Rindopepimut、重組脊髓灰質(zhì)炎病毒等多項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)，在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine）等期刊上發(fā)表多篇文章。
眾所周知，膠質(zhì)瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、靶向治療在近年不斷進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后仍然較差。
如何在膠質(zhì)瘤的免疫治療等領(lǐng)域獲得實(shí)質(zhì)性的突破，還有哪些科研和臨床上的新發(fā)現(xiàn)，Desjardins教授在訪談中都予以了坦誠而深入的解答。
以下是訪談全文：
最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展
神外前沿：您能否簡要介紹您在杜克大學(xué)Preston Robert Tisch腦腫瘤中心研究中的主要方向以及最新進(jìn)展？
Desjardins教授：我主要研究膠質(zhì)瘤的免疫治療。原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤通常被認(rèn)為是一種“冷腫瘤”，腫瘤突變負(fù)荷較低，殺傷性免疫細(xì)胞浸潤較少，免疫反應(yīng)強(qiáng)度較低，對免疫治療的響應(yīng)有限。
因此我們的工作是激活免疫系統(tǒng)，使其成為“熱腫瘤”。主要研究樹突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）、重組脊髓灰質(zhì)炎病毒、免疫毒素、多肽疫苗，并即將開展對EGFR突變的CAR-T療法。
神外前沿：您能否分別介紹上述各個(gè)療法，以及這些療法目前的臨床試驗(yàn)階段？
Desjardins教授：樹突狀細(xì)胞疫苗主要用于原發(fā)性膠質(zhì)瘤的患者，常在手術(shù)、放療、替莫唑胺化療等常規(guī)治療手段之后使用。目前我們研究的DC疫苗處在II期和II期隨機(jī)對照試驗(yàn)階段，并已經(jīng)觀察到患者壽命的延長。
多肽疫苗Rindopepimut已完成III期臨床試驗(yàn)，但未能顯著延長新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存期。目前，多肽疫苗主要靶向具有IDH突變的較低級別膠質(zhì)瘤（WHO II、III級），與德國臨床試驗(yàn)NOA-16相似，但所使用的多肽種類不同。
目前，IDH多肽疫苗尚處于I期臨床試驗(yàn)階段。接種疫苗的患者切除腫瘤后，我們通過檢測淋巴細(xì)胞聚集情況從而判斷其效果。目前已經(jīng)找到了人體適用的劑量范圍，因此我們將更加關(guān)注藥物使用劑量并很快開始II期臨床試驗(yàn)。
此外，我們試圖將兩種疫苗與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用。由于膠質(zhì)瘤“冷腫瘤”的性質(zhì)，單獨(dú)使用PD-1抑制劑對原發(fā)性腦腫瘤效果有限，但是如果先通過免疫方法使其“變熱”，再使用檢查點(diǎn)抑制劑，可能會(huì)獲得令人滿意的療效。
重組脊髓灰質(zhì)炎病毒可殺死腫瘤細(xì)胞但不傷害正常神經(jīng)元，可用作腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)的治療手段。經(jīng)過治療后，有一些復(fù)發(fā)患者的生存時(shí)間已經(jīng)超過3年。
免疫毒素藥物D2C7類似于ABT-414，通過靶向EGFR擴(kuò)增或突變的抗體可附著于腫瘤細(xì)胞表面并釋放免疫毒素，殺傷腫瘤細(xì)胞，目前主要用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤。
上述許多治療手段（如重組脊髓灰質(zhì)炎病毒、D2C7等）都是通過直接注射入腫瘤組織發(fā)揮作用的，避免了血腦屏障的阻礙及膠質(zhì)瘤“冷腫瘤”的特性對治療效果的影響。
重在聯(lián)合治療
神外前沿：從您目前的數(shù)據(jù)來看，哪種方法的療效最好？
Desjardins教授：所有療法的療效都很好，但我認(rèn)為更應(yīng)該進(jìn)行聯(lián)合治療。
現(xiàn)在FDA開展了很多關(guān)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的新藥試驗(yàn)，但問題是絕大多數(shù)患者已經(jīng)接受了手術(shù)、放療、化療等一系列的治療，導(dǎo)致腫瘤基因突變增多，免疫系統(tǒng)減弱。
因此，如果我們要將免疫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用，則應(yīng)該盡早進(jìn)行分子生物學(xué)特征的鑒定。最重要的是，免疫治療應(yīng)該在其他療法削弱免疫系統(tǒng)之前開始。
另一種聯(lián)合治療方法是聯(lián)合多種病毒，例如使用腺病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒共同激活免疫系統(tǒng)。
神外前沿：有其他觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤突變負(fù)荷更高，攜帶更多突變的腫瘤患者對于化療、放療等有更好的療效，那么對于免疫治療是否也如此？即突變較多、突變負(fù)荷高表達(dá)患者的免疫治療是否療效更好？
Desjardins教授：對于檢查點(diǎn)阻滯劑等藥物，腫瘤突變負(fù)荷較高的患者的確療效更好。但與之相反，對于重組脊髓灰質(zhì)炎病毒等免疫治療方法，突變負(fù)荷低的患者反而療效更好。
靶向治療和化療
神外前沿： 您認(rèn)為靶向治療是神經(jīng)腫瘤學(xué)的未來發(fā)展方向嗎？為什么靶向治療在肺癌和乳腺癌中如此成功，但在腦腫瘤中作用有限？
Desjardins教授：我們已經(jīng)測試了多種靶向治療方法，但腫瘤可通過不同途徑逃逸。免疫與靶向治療相結(jié)合可能得到更好的效果，而單一靶向治療的嘗試應(yīng)被停止。
靶向治療主要問題是靶向藥物如何到達(dá)腫瘤，并以適當(dāng)?shù)膭┝窟f送。并非所有靶向藥物都能穿過血腦屏障，即使靶向藥物穿過血腦屏障，也可能發(fā)生糖基化改變，甚至立即被排出。此外，不同癌種中的基因突變方式不同，腦腫瘤和肺癌中的EGFR突變也不盡相同。
神外前沿：化療的療效如何？
Desjardins教授：化療目前的問題是其產(chǎn)生的副作用和并發(fā)癥，但如果我們以更合適的方式進(jìn)行化療，可能改善免疫治療效果。在我們對EGFR多肽疫苗Rindopepimut的研究中，如果給予病人5天替莫唑胺輔助治療，則在第21天時(shí)可觀察到病人免疫系統(tǒng)功能減弱，且Tregs被消除。若此時(shí)給予疫苗，可見CD4和CD8的最佳免疫應(yīng)答。但若長時(shí)間進(jìn)行化療，病人體內(nèi)所有免疫細(xì)胞都被消除后（包括Tregs，CD4和CD8），免疫療法的功效將會(huì)喪失。因此，我認(rèn)為以合適的方式進(jìn)行短期化療可能更有助于免疫療法發(fā)揮作用。
神外前沿：在復(fù)發(fā)腦腫瘤中常用阿瓦斯?。ˋvastin，又稱貝伐單抗[Bevacizumab]），但對于其效果眾說紛紜，你對Avastin有什么看法？
Desjardins教授：我認(rèn)為 Avastin是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診療中非常重要的藥物。盡管沒有證據(jù)顯示Avastin提高患者生存率，但我認(rèn)為它提升了患者的生活質(zhì)量。對于顱內(nèi)壓增加且表現(xiàn)出一系列癥狀的患者，使用Avastin可以減少類固醇的應(yīng)用。如果我們?yōu)榫徑馄渌幬飳?dǎo)致的腦水腫而正確使用Avastin，實(shí)際上可以延長一段患者存活時(shí)間。對于使用Avastin的時(shí)機(jī)，無論早期（診斷時(shí)）還是晚期（出現(xiàn)腦水腫時(shí)），對患者癥狀和生存的改善都相同。
免疫治療禁忌癥
神外前沿：哪些膠質(zhì)瘤患者不適合免疫治療，各個(gè)治療手段如何選擇？
Desjardins教授：當(dāng)患者經(jīng)手術(shù)完全切除腫瘤后，我們會(huì)將他納入樹突狀細(xì)胞或多肽疫苗的臨床研究。放療前我們收集患者的樹突狀細(xì)胞并培養(yǎng)疫苗?；颊邔⒃谑褂?天替莫唑胺輔助治療后，于21天時(shí)接受疫苗治療。
對于已開始術(shù)后放化療的患者，當(dāng)其腫瘤復(fù)發(fā)且無過多水腫或其他癥狀時(shí)，也將被納入免疫治療試驗(yàn)。
對于腫瘤進(jìn)展迅速且伴有嚴(yán)重的水腫和其他癥狀的患者而言，進(jìn)行免疫治療非常危險(xiǎn)。免疫療法會(huì)誘發(fā)更多炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大腦腫脹，且激活免疫系統(tǒng)通常需要一到兩個(gè)月的時(shí)間。因此，若腫瘤體積很大且生長迅速，患者可能無法從免疫療法中獲益。
新發(fā)現(xiàn) 新選擇
神外前沿：除了免疫療法和Avastin外，我們還有其他選擇嗎？
Desjardins教授: ABT-414是針對EGFR擴(kuò)增或EGFR突變的抗體偶聯(lián)藥物之一，與替莫唑胺聯(lián)合使用有增益。我們也在測試另一種名為sym-004的EGFR單克隆抗體，該抗體觸發(fā)EGFR相關(guān)受體的不可逆內(nèi)化。
還有一種名為Marizomib的蛋白酶體抑制劑，可穿過血腦屏障，并通過靜脈注射進(jìn)行治療。我們在杜克大學(xué)已開始相關(guān)研究，現(xiàn)在正在與EORTC進(jìn)行多中心III期臨床試驗(yàn)。其他研究也包括口服VEGF抑制劑的應(yīng)用。
神外前沿：您在臨床試驗(yàn)方面有什么建議呢？
Desjardins教授:目前大多數(shù)原發(fā)性腦腫瘤III期臨床試驗(yàn)均為陰性。一個(gè)主要問題是部分研究人員對腦腫瘤存在恐懼，一旦患者出現(xiàn)癲癇或頭痛就結(jié)束臨床試驗(yàn)并更換治療方案。
頭痛、癲癇等是腦腫瘤治療中常見的伴隨癥狀，我們需要減少對腦腫瘤的恐慌，推動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)程，并擁有一個(gè)不輕言放棄、積極思考調(diào)整治療方案的團(tuán)隊(duì)。所以，我的建議是由一個(gè)好的團(tuán)隊(duì)討論調(diào)整治療方案、教育臨床醫(yī)生和團(tuán)隊(duì)成員、用心照顧病人并收集高質(zhì)量數(shù)據(jù)。
鳴謝：本次采訪的翻譯和編寫工作，由陳雯琳、陽天睿、孔梓任等北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生集體完成
Annick Desjardins教授，美國杜克大學(xué)Tisch腦腫瘤中心臨床研究方面主要負(fù)責(zé)人，在加拿大魁北克省謝布魯克大學(xué)完成了其成人神經(jīng)病學(xué)實(shí)習(xí)學(xué)習(xí)階段，并在杜克大學(xué)的腦腫瘤中心進(jìn)行了為期兩年的神經(jīng)腫瘤學(xué)研究，隨后于2005年7月加入了杜克大學(xué)的腦腫瘤中心，成為其中一員。Desjardins教授是加拿大皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)成人神經(jīng)病學(xué)方向的專業(yè)研究者，并已獲得在腫瘤學(xué)亞專業(yè)的專業(yè)認(rèn)證；其當(dāng)前的主要工作重心是病人的護(hù)理和臨床研究相關(guān)內(nèi)容。臨床研究重點(diǎn)是：為患有原發(fā)性腦腫瘤的成年患者提供創(chuàng)新和積極的治療方案，包括轉(zhuǎn)基因脊髓灰質(zhì)炎病毒和EGFR介導(dǎo)的假單胞菌免疫毒素結(jié)合物。
王裕 副教授、醫(yī)學(xué)博士、留美博士后，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師。專注于中樞神經(jīng)惡性腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷和以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療。 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員、分子診療專業(yè)委員會(huì)委員，中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組成員。